765.隐蔽、狡猾、善变

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<divid="er_ip"><b></b>【最近在忙新书，还有本职工作，所以修改会慢一点，大家可以等完本再看】

放疗(r)是肺癌必不可少的治疗方式。对于不适合手术的iiia和iiib期肺癌患者，根治性放化疗是治疗标准，这一点已被广泛接受。不幸的是，放疗后肿瘤的再生长是成功控制疾病的主要障碍。

临床前研究表明，放疗对原发部位和转移部位的肿瘤免疫微环境具有双重作用。一方面，局部照射有可能激活针对远离照射区域的肿瘤细胞的全身免疫反应，即远隔效应，由ole在1953年首次报道。r促进肿瘤抗原从垂死的肿瘤细胞中释放，上调hci类表达，并增加多种细胞因子和免疫效应分子的表达，包括白细胞介素(il)-1、细胞间粘附分子1(ica1)和血管细胞粘附分子1(vca1)，所有这些都有助于由辐射引发的持久和全身抗肿瘤免疫。另一方面，放疗促进了肿瘤细胞的免疫逃避。例如，r上调多种免疫抑制细胞因子的表达，如肿瘤坏死因子-α(nf-α)、il-6、il-10和转化生长因子-β(gf-β)。r促进免疫抑制细胞的积累，例如肿瘤相关巨噬细胞(a)、调节性(reg)细胞和髓源性抑制细胞(dsc)。辐射增强免疫检查点的活性，如程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)/pd-l1、细胞毒性淋巴细胞相关蛋白4()、细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(i3)，和淋巴细胞激活基因3(g3)。

为了克服放疗的免疫抑制作用，已经提出并测试了免疫疗法和放疗的各种组合。在pacific研究中，标准放化疗后加入durvaab可延长iii期nsclc患者的无进展生存期和总生存期。pacific研究的巨大成功不仅改变了iii期非小细胞肺癌的临床指南，也引起了其他免疫疗法与r结合的极大兴趣。

dscs的积累和激活在免疫抑制的建立中起关键作用。r对dscs的确切影响是复杂的。大分割照射(20gy)抑制dscs的积累和浸润，而较低剂量的照射往往会促进dscs募集到肿瘤中。此外，临床前和临床研究表明，胃肠道肿瘤，包括结直肠癌和肝癌，在放疗后相对容易出现dscs水平降低，而在其他肿瘤模型和临床环境中，如胶质瘤、肺癌、乳腺癌、头颈部鳞癌、前列腺癌和宫颈癌，导致dsc数量持续增加。蔡等人首次报道dscs的pd-l1表达被辐照上调。然而，关于dscs的确切作用，尤其是其潜在机制，在辐照后塑造方面知之甚少。

dscs是一组具有强大免疫抑制能力的异质髓细胞。根据表型和形态，dscs又可分为多形核ds-dscs，又称粒细胞型dscs)和单核型dscs(-dscs)。

免疫抑制活性是dscs的关键标志。dscs的抑制机制包括诱导型一氧化氮合酶(os)、精氨酸酶1(arg1)和吲哚胺2，3-双加氧酶(ido)的表达，以及一氧化氮(no)和活性氧(ros)的产生。这些不同的机制不会同时起作用。人们普遍认为pn-dscs和-dscs通过不同的机制调控。此外，pd-l1的上调也被认为是辐射招募dscs的免疫抑制机制之一。目前，对于辐照诱导的dscs对的影响及放疗的治疗效果尚无一致的结论。

磷酸二酯酶-5(pde5)抑制剂，如西地那非和他达拉非，可以阻断环磷酸鸟苷(cgp)的水解。最新数据表明，pde5抑制剂能够通过抑制荷瘤(b)小鼠和患者dsc中1的活性和表达来促进抗肿瘤免疫。然而，pde5抑制剂如何影响dsc的亚群以及r和pde5抑制剂的组合是否会延迟辐射后的肿瘤再生尚未得到测试。

我们最近的研究表明，消除招募的dsc会延迟放疗后路易斯肺癌(llc)的再生。在这里，我们报告了局部照射通过促进pn-dsc的增殖及其随后向的募集而削弱了抗肿瘤免疫力。arg1的上调和激活是照射后pn-dscs介导的细胞抑制的主要机制。西地那非与放疗的组合通过抑制arg1过表达和pn-dsc募集消除了辐射衍生的免疫抑制。

在b小鼠和癌症患者中，dscs随着肿瘤的生长而扩增。dscs的两个亚群之间的比例取决于特定的肿瘤模型和微环境。为了监测同源llc模型中dsc的丰度，我们通过免疫表型分析确定了接种后肿瘤的生长以及llc小鼠中不同时间点的总体dsc及其亚群。

如图1c所示，肿瘤组织中总dscs的百分比随着肿瘤的发展而稳步增加，从接种后第一周肿瘤浸润淋巴细胞的不到10（584±122）上升到第四周超过20（2171±322）（p<001）。在我们的llc模型中，pn-dscs占总dscs的9494±847，并且与总dscs具有相同的肿瘤发展趋势（p<005）。对亚群进行分析，虽然-dscs增加了大约5倍，但差异没有统计学意义。

为了更好地了解dscs的全身分布，我们还研究了dscs在外周血、脾脏和骨髓中的比例。仅在接种llc细胞一周后，b小鼠外周血中的dsc百分比是无瘤小鼠的两倍(2733±462vs1248±093，p<005)，3周后的dsc百分比是无瘤小鼠的5倍(2733±462vs1248±093，p<005)。b小鼠外周血中pn-dscs的比例也增加，而-dscs的比例与肿瘤大小无关。

pd-l1是肿瘤细胞、dscs、巨噬细胞和树突状细胞表达的最重要的检查点分子之一。为了确定b小鼠dscs的pd-l1表达是否与健康小鼠不同，我们通过流式细胞术测试了dscs的pd-l1表达。结果表明，中dscs上pd-l1的平均荧光强度（fi）从在llc细胞接种后的第一周3868±1009逐渐增加到第四周的1，0680±1218（p<001），这表明pd-l1在我们模型中的dsc中具有潜在作用。

在脾脏和骨髓中，随着肿瘤的发展，dscs的比例也显著增加，其模式与肿瘤组织和外周血中的dscs相同。此外，我们在b小鼠中观察到明显的脾肿大，这与我们观察到的dscs在脾内聚集一致。