745.破绽

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<b></b>【明天12点】

肺癌脑转移（br）与显著的发病率和死亡率相关。传统的治疗模式侧重于获得局部控制，但生存效益有限。在过去的十年中，免疫系统已经成为癌症的一个强有力的预后和治疗靶点，使得免疫检查点抑制剂的发展。以程序性细胞死亡1（pd-1）及程序性死亡配体1（pd-1）为靶点的药物已在多种癌症亚型中显示出效果。抗pd-1药物pebrizuab在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌（n）相关的br方面非常有效。在某些情况下，免疫治疗的持久反应改变了治疗n的治疗模式。尽管这些免疫疗法的结果，仅在一小部分患者中显示出疗效，这就强调需要优化反应预测因子并确定新的治疗靶点。

随着以pd-1/pd-1为靶点的药物获得成功，人们越来越关注替代性共抑制受体作为治疗靶点，如t细胞免疫球蛋白粘蛋白受体3（ti-3）和淋巴细胞活化基因3（g-3）。这些受体的上调最初是在慢性病毒感染模型中观察到的，反映了t细胞在持续t细胞刺激下的活化和功能失调。这些“耗尽”的t细胞执行细胞毒性效应器的能力降低，从而导致免疫反应失调。

在肺肿瘤中，肿瘤浸润淋巴细胞（ti）中免疫抑制受体的共表达也可以解释为持续抗肿瘤反应性的指标。我们团队的空间分辨和单细胞分析证明，在肺癌表达pd-1、g-3和ti-3的ti中，活化标记物的显著表达，支持它们可能仍然发挥抗肿瘤功能。因此，恢复效应功能和记忆状态对于增强抗肿瘤免疫具有重大意义。

系统发育基因组分析表明，br相对于匹配的原发肿瘤具有明显的体细胞遗传学改变，支持中枢神经系统（n）内疾病的生物学差异和选择性颅内靶向治疗的机会。

尽管免疫检查点抑制剂已成为中枢神经系统中具有活性的有效药物，但肿瘤免疫微环境的基本要素，包括br中适应性免疫标记物的组成和功能特征，仍在很大程度上未被探索。在此，我们使用多重定量免疫荧光（qif）组织分析来评估肺癌相关br和原发性肿瘤中主要ti亚群的差异表达、功能特征和临床意义。

我们还使用qif测量了pd-1，用于肿瘤和间质室的局部测量。与肿瘤区室相比，间质区室中pd-1表达显著降低（比例评分p=0023，qif&nbp;p=0018），但区室之间存在较强的相关性。

在原发性肺肿瘤中，d4+表达（r=0432）和d8+表达（r=0418）与pd-1呈正相关（在线补充图1b）。在br中未观察到这些相关性（在线补充图1）。在原发性肺肿瘤和br中，fxp3与pd-1的相关性相似（fxp3:r=0395在肺中，r=0256在br中）。

通过tp和qif测量，在原发性肺肿瘤和br之间观察到类似的肿瘤pd-1表达（图1和在线补充图2a和3a）。在配对样本子集中也发现了类似的趋势。

与原发性肺肿瘤相比，br患者的ti密度显著降低（p<00001；图2a、b和在线补充图2和3），肺组织和脑组织微环境的对比。

选择性测定粒酶b作为d3+t细胞中t细胞活化的标志物或i67作为细胞增殖的标志物，显示br中较低的t细胞gzb（p=0019）和类似的i67水平。

使用qif同时测量d3+t细胞上的免疫抑制受体（图3a），我们观察到br中的pd-1+（p=0013）、ti-3+（p=0021）和g-3+（p=0008）低于原发性肺肿瘤（图3b和在线补充图2，3）。

在原发性肺（r=062–079）和br（r=064–080）中，d3+t细胞中pd-1、ti-3和g-3表达之间观察到了相对较高的相关性。

d3+t细胞中ti-3+（肺r=0568，脑r=0433）和g-3+（肺r=0549，脑r=0393）的表达与两种组织中的pd-1相关，尽管br中的相关强度较低。

pd-1和pd-1在肺肿瘤中相关（r=0405，p=0009），但在br中不相关。

br中高t细胞ti-3+（对数秩检验，p=0041）和g-3+（对数秩检验，p=0035），而不是pd1+也与更长的生存期相关（图3）。当在原发性肺肿瘤中测量时，根据个体免疫标记物的表达，未发现总生存率的差异（在线补充图6）。

在br中，与其他组织学相比，具有神经内分泌特征的肿瘤具有更高的肿瘤细胞i67和更低的ti-3（在线补充表3）。诊断时iv期患者原发性肺肿瘤的ti-3也显著高于早期患者。在组织取样之前接受过任何治疗的br组织的d3（p=0022）、ti-3（p=0003）和g-3（p=0031）也显著降低。

pd-1在先前治疗的br中数值较高，但未达到统计学意义（p=0051）。与未接受放疗的br相比，接受放疗的br的pd-1显著升高（p=0023），ti-3显著降低（p=0044）。